磷脂酰絲氨酸（PS）是一種天然陰離子甘油磷脂，其分子結(jié)構(gòu)兼具疏水的脂肪酸鏈與親水的磷酸絲氨酸頭部基團(tuán)，這種兩親性賦予其優(yōu)異的表面活性。該特性是磷脂酰絲氨酸參與脂質(zhì)體自組裝、調(diào)控脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)與功能的核心基礎(chǔ)，在脂質(zhì)體作為藥物載體、仿生膜模型等領(lǐng)域具有重要意義。

一、磷脂酰絲氨酸的表面活性本質(zhì)

磷脂酰絲氨酸的表面活性源于分子的兩親性結(jié)構(gòu)不對(duì)稱性：

分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)：疏水端為1–2條不飽和或飽和脂肪酸鏈（如硬脂酸、油酸鏈），可通過疏水作用聚集；親水端為磷酸絲氨酸基團(tuán)，帶有負(fù)電荷，能與水分子形成氫鍵并電離，在水相環(huán)境中呈現(xiàn)親水性。

界面行為特征：當(dāng)磷脂酰絲氨酸分散于水相時(shí)，會(huì)自發(fā)遷移至氣-液或液-液界面，通過“疏水鏈朝向疏水相、親水頭部朝向水相”的定向排列，降低界面張力。其臨界膠束濃度（CMC）遠(yuǎn)低于非離子表面活性劑，僅需極低濃度即可顯著改變體系界面性質(zhì)，為脂質(zhì)體的自組裝提供熱力學(xué)驅(qū)動(dòng)力。

電荷效應(yīng)強(qiáng)化表面活性：磷脂酰絲氨酸親水頭部的負(fù)電荷會(huì)使分子間產(chǎn)生靜電斥力，避免磷脂分子過度聚集，同時(shí)提升其在水相中的分散穩(wěn)定性，這一特性是調(diào)控脂質(zhì)體粒徑與zeta電位的關(guān)鍵。

二、磷脂酰絲氨酸表面活性在脂質(zhì)體形成中的關(guān)鍵作用

脂質(zhì)體的形成是磷脂分子在水相中的自組裝過程，磷脂酰絲氨酸的表面活性通過降低界面能、調(diào)控組裝驅(qū)動(dòng)力、穩(wěn)定雙層膜結(jié)構(gòu)三個(gè)核心環(huán)節(jié)主導(dǎo)這一過程。

1. 降低界面張力，驅(qū)動(dòng)脂質(zhì)體自組裝

脂質(zhì)體形成的核心熱力學(xué)條件是體系界面能的降低。在水相環(huán)境中，純磷脂分子因疏水作用易聚集形成不穩(wěn)定的聚集體，而磷脂酰絲氨酸的表面活性可顯著降低磷脂-水界面張力：

當(dāng)磷脂酰絲氨酸與其他磷脂（如磷脂酰膽堿PC）共混時(shí)，其分子優(yōu)先分布于磷脂聚集體的界面，通過定向排列減少疏水鏈與水分子的接觸面積，降低體系的總界面能，使磷脂分子從無序聚集體向有序的雙層膜結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變。

界面張力的降低為脂質(zhì)體的成囊提供了熱力學(xué)動(dòng)力，即使在溫和的水化條件下（如室溫、低速攪拌），也能促進(jìn)多層脂質(zhì)體（MLV）或小單層脂質(zhì)體（SUV）的形成，無需高強(qiáng)度超聲或高壓均質(zhì)即可獲得穩(wěn)定的脂質(zhì)體分散液。

2. 調(diào)控雙層膜的組裝與結(jié)構(gòu)特性

磷脂酰絲氨酸的表面活性及電荷特性可精準(zhǔn)調(diào)控脂質(zhì)體的膜結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)：

膜流動(dòng)性調(diào)節(jié)：磷脂酰絲氨酸分子中的不飽和脂肪酸鏈具有較高的柔韌性，其在磷脂雙層膜中的嵌入可破壞飽和脂肪酸鏈的緊密排列，提升膜的流動(dòng)性；同時(shí)，磷脂酰絲氨酸的負(fù)電荷會(huì)增加分子間靜電斥力，進(jìn)一步增大膜的間距，使脂質(zhì)體膜更具通透性。這一特性可優(yōu)化脂質(zhì)體對(duì)藥物的包封效率與釋放速率。

粒徑與zeta電位調(diào)控：磷脂酰絲氨酸的表面活性使其在脂質(zhì)體形成過程中充當(dāng)“乳化穩(wěn)定劑”，通過靜電斥力阻止脂質(zhì)體顆粒的聚集融合，控制脂質(zhì)體粒徑分布均勻；其負(fù)電荷賦予脂質(zhì)體負(fù)的zeta電位，提升脂質(zhì)體在水相中的膠體穩(wěn)定性，避免儲(chǔ)存過程中發(fā)生沉降或絮凝。

靶向性賦予：磷脂酰絲氨酸的負(fù)電荷可與細(xì)胞膜表面的正電荷受體（如巨噬細(xì)胞表面的清道夫受體）特異性結(jié)合，使脂質(zhì)體具備主動(dòng)靶向性；同時(shí)，其修飾的脂質(zhì)體在體內(nèi)循環(huán)時(shí)可減少網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬，延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間。

3. 穩(wěn)定脂質(zhì)體雙層膜結(jié)構(gòu)，提升體系穩(wěn)定性

脂質(zhì)體的長(zhǎng)期穩(wěn)定性取決于雙層膜的完整性，磷脂酰絲氨酸通過兩種機(jī)制增強(qiáng)膜的穩(wěn)定性：

疏水作用與靜電作用協(xié)同加固：磷脂酰絲氨酸的疏水鏈與相鄰磷脂分子的疏水鏈相互纏繞，形成疏水核心；親水頭部的負(fù)電荷與其他磷脂的極性頭部形成靜電作用，共同維持雙層膜的結(jié)構(gòu)完整，減少膜破裂或藥物滲漏的風(fēng)險(xiǎn)。

抑制脂質(zhì)體融合：磷脂酰絲氨酸分子在脂質(zhì)體表面形成的負(fù)電荷屏障，可阻止相鄰脂質(zhì)體因范德華力而發(fā)生融合，維持脂質(zhì)體的粒徑均一性；相較于中性磷脂（如PC），PS修飾的脂質(zhì)體在高溫或高鹽環(huán)境下的穩(wěn)定性提升30%–50%。

三、磷脂酰絲氨酸脂質(zhì)體形成的模擬研究方法

為深入解析磷脂酰絲氨酸表面活性對(duì)脂質(zhì)體形成的調(diào)控機(jī)制，常用的模擬研究方法包括分子動(dòng)力學(xué)模擬與熱力學(xué)模型計(jì)算，二者從微觀與宏觀層面互補(bǔ)驗(yàn)證：

1. 分子動(dòng)力學(xué)（MD）模擬

分子動(dòng)力學(xué)模擬是研究磷脂分子自組裝過程的核心手段，可直觀呈現(xiàn)磷脂酰絲氨酸表面活性驅(qū)動(dòng)脂質(zhì)體形成的微觀機(jī)制：

模擬體系構(gòu)建：在計(jì)算機(jī)中構(gòu)建包含磷脂酰絲氨酸、其他磷脂、水分子的三維模型，設(shè)定溫度、壓力等熱力學(xué)參數(shù)，模擬水相環(huán)境下磷脂分子的運(yùn)動(dòng)行為。

關(guān)鍵模擬結(jié)果：

可追蹤磷脂酰絲氨酸分子在界面的定向排列過程，量化其對(duì)磷脂-水界面張力的降低幅度，明確表面活性與成囊效率的相關(guān)性；

分析磷脂酰絲氨酸分子在雙層膜中的分布位置與構(gòu)象變化，揭示其對(duì)膜流動(dòng)性、膜間距的調(diào)控規(guī)律；

模擬不同磷脂酰絲氨酸添加比例下脂質(zhì)體的組裝過程，確定適宜的成囊比例，為實(shí)驗(yàn)制備提供理論指導(dǎo)。

常用模擬軟件：GROMACS、AMBER、CHARMM等，可通過計(jì)算均方根偏差（RMSD）、均方根波動(dòng)（RMSF）等參數(shù)評(píng)估膜結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。

2. 熱力學(xué)模型計(jì)算

熱力學(xué)模型從宏觀層面量化磷脂酰絲氨酸表面活性對(duì)脂質(zhì)體形成的驅(qū)動(dòng)力：

界面能計(jì)算：通過吉布斯吸附等溫式，計(jì)算磷脂酰絲氨酸在磷脂-水界面的吸附量與界面張力的關(guān)系，確定它的臨界膠束濃度（CMC）與至優(yōu)吸附濃度；

自由能變化分析：計(jì)算脂質(zhì)體形成過程中的吉布斯自由能變化（ΔG），驗(yàn)證磷脂酰絲氨酸通過降低ΔG使自組裝過程從“非自發(fā)”轉(zhuǎn)變?yōu)椤白园l(fā)”；

相行為預(yù)測(cè)：構(gòu)建相圖，明確不同溫度、磷脂酰絲氨酸濃度、pH條件下脂質(zhì)體的存在相態(tài)（如單層膜、多層膜、膠束），為脂質(zhì)體制備工藝的優(yōu)化提供理論依據(jù)。

3. 模擬與實(shí)驗(yàn)的協(xié)同驗(yàn)證

模擬研究需與實(shí)驗(yàn)制備相結(jié)合：通過分子動(dòng)力學(xué)模擬預(yù)測(cè)的適宜磷脂酰絲氨酸添加比例、水化溫度等參數(shù)，指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室脂質(zhì)體制備；同時(shí)，將實(shí)驗(yàn)測(cè)得的脂質(zhì)體粒徑、zeta 電位、包封率等數(shù)據(jù)與模擬結(jié)果對(duì)比，修正模擬模型的參數(shù)，提升模擬的準(zhǔn)確性。

磷脂酰絲氨酸的表面活性是其驅(qū)動(dòng)脂質(zhì)體自組裝、調(diào)控脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)與功能的核心因素，通過降低界面張力提供成囊動(dòng)力，借助電荷與疏水作用穩(wěn)定雙層膜結(jié)構(gòu)，賦予脂質(zhì)體優(yōu)異的穩(wěn)定性與靶向性。分子動(dòng)力學(xué)模擬與熱力學(xué)計(jì)算等手段，為解析其表面活性的作用機(jī)制提供了精準(zhǔn)的微觀與宏觀視角。

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